UABDivulga - Barcelona recerca i innovació

A la superfície de les nostres cèl·lules hi ha proteïnes anomenades receptors, que són capaços de detectar un senyal de l'entorn circumdant i enviar aquest missatge a la cèl·lula. Entre ells, un grup molt especial està format pels receptors acoblats a proteïnes G, o GPCRs. Els GPCRs travessen la membrana cel·lular: un extrem del receptor mira cap a fora (al mitjà extracelul·lar) i l'altre mira cap a l'interior de la cèl·lula. Aquests receptors s'activen quan una molècula s'uneix al receptor en el mitjà extracelul·lar — el lloc ortostèric — donant lloc a un canvi conformacional que obre una cavitat cap a l'altre extrem, afavorint així la interacció del receptor amb molècules que es troben dins de la cèl·lula, especialment les anomenades proteïnes G. Aquesta activació condueix a una resposta cel·lular complexa resultant del senyal que prové de l'exterior.

Esquema: Disposició del receptor GPCR a la membrana de la cèl·lula i del lloc ortostérico


Els GPCRs estan involucrats en pràcticament tots els processos fisiològics i el mal funcionament d'un d'aquests receptors pot derivar en trastorns neurològics, cardíacs o psiquiàtrics, entre altres. En conseqüència, són dianes terapèutiques molt importants i s'estima que al voltant del 30% dels medicaments en el mercat actuen sobre aquests. En general, aquests fàrmacs regulen l'activació del receptor en unir-se al lloc ortostèric, però això té desavantatges: aquests llocs tendeixen a estar més conservats (és a dir, a nivell evolutiu tot just han sofert canvis) entre diferents GPCRs, per la qual cosa un fàrmac dirigit a un receptor específic pot acabar interactuant amb un altre, i provocar efectes no desitjats. Una alternativa és dirigir els medicaments a altres cavitats que es troben en el mateix receptor, anomenades llocs al·lostèrics. Solen estar menys conservats que els ortostèrics i, per tant, ofereixen la possibilitat d'una major especificitat.

Per explorar aquests llocs, primer hem de trobar-los: hem de fer un mapa de les cavitats i verificar quines tenen el major potencial de modular el funcionament del receptor quan són ocupades per un fàrmac. Aquest va ser l'objectiu del treball que desenvolupem en el Laboratori de Neurofarmacologia Molecular i Bioinformàtica de l'Institut de Neurociències, coordinat pel Dr. Jesús Giraldo. Realitzem un estudi computacional en el qual avaluem en quina mesura la geometria interna de les cavitats, en la superfície dels GPCRs, acompanya al canvi conformacional global del receptor en el procés d'activació. Examinem estructures obtingudes per cristal·lografia de raigs X i també simulacions que generen diferents conformacions d'un receptor. El que vam trobar va ser que les cavitats la geometria de les quals està més fortament correlacionada amb la dinàmica global del receptor corresponen a llocs al·lostèrics coneguts experimentalment. Els nostres resultats suggereixen que aquestes correlacions entre la dinàmica local de les cavitats i la dinàmica col·lectiva del receptor poden ajudar a predir la ubicació dels llocs al·lostèrics.

Figura 1 Acoblament entre la dinàmica local de les cavitats en un GPCR i la dinàmica col·lectiva del receptor. Les cavitats estan representades per esferes, que estan acolorides segons la força d'acoblament (de blau, que denota un acoblament més feble, a vermell, que indica un acoblament més fort). Visita l'article original per a veure la imatge completa.

La nostra hipòtesi ha de ser provada per experiments, que diran si el nostre mètode té valor predictiu. En cas d'èxit, tindrem a la nostra disposició una eina més per a conjuminar esforços en la cerca de medicaments més eficaços i segurs.

*Aquest projecte ha rebut finançament del programa de recerca i innovació Horitzó 2020 de la Unió Europea en virtut de l'acord de subvenció n. 848068