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02/06/2020

Conocer las variantes genéticas individuales para personalizar el tratamiento contra la Leucemia Infantil

leucèmia

La individualización del tratamiento de la Leucemia Linfoblástica Aguda es clave para mejorar la supervivencia de los pacientes con esta enfermedad, la cual representa un tercio de todos los cánceres infantiles. En este estudio se analizaron unos genes involucrados en la muerte de las células cancerosas y se encontró una asociación entre la presencia de unas variantes genéticas en estos genes y la supervivencia de los pacientes. Si estos resultados se confirman en una serie más amplia de pacientes, se podrían identificar aquellos individuos con un alto riesgo de resistencia a los agentes quimioterápicos basados en la muerte celular programada (apoptosis), por lo que podrían ser tratados con otras terapias más agresivas.

Leucemia: glóbulos blancos inmaduros en un frotis de sangre. iStock ©toeytoey2530

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es el cáncer más frecuente en niños y representa un tercio de todos los cánceres infantiles. La intensificación progresiva de las pautas de quimioterapia con múltiples fármacos ha mejorado la supervivencia de los niños con LLA; sin embargo, un 20% de pacientes recaen y tienen un mal pronóstico. La identificación de aquellos niños con LLA que vayan a tener una mala respuesta a la quimioterapia es importante para poder individualizar el tratamiento. Una de las causas que podría explicar por qué los niños con LLA responden de manera diferente a la quimioterapia es la variación genética hereditaria. Los científicos han buscado predictores genéticos de la respuesta al tratamiento de la LLA que sean útiles clínicamente y lo han hecho estudiando variantes en diferentes genes candidatos; sin embargo, a pesar de los análisis exhaustivos, hasta ahora no se han encontrado las variantes genéticas responsables de las diferencias en la evolución de LLA.

En el presente estudio, nuestro grupo (Unidad de Antropología Biológica, Facultad de Biociencias, UAB) investigó si algunas variaciones en genes que codifican para proteínas implicadas en el metabolismo de los agentes quimioterápicos o en la muerte programada de las células (apoptosis) tenían algún impacto en el pronóstico de los niños con LLA. Se analizó la asociación entre las variantes genéticas en cinco genes y la respuesta al tratamiento, la recaída y la supervivencia en 173 niños con LLA procedentes del Hospital Sant Joan de Déu y el Hospital Vall d'Hebron de Barcelona. Tras el análisis, observamos que había una asociación significativa entre variantes en dos genes implicados en la apoptosis (GSTM1 y TP53) y la supervivencia de los pacientes. Concretamente, los pacientes con el genotipo GSTM1 non-null y TP53 Pro en el codón 72 presentaban una reducción muy significativa de la supervivencia (p = 0,0005). Además, se confirmaron estos resultados in vitro en células leucémicas tratadas con un agente quimioterápico: un glucocorticoide. Los glucocorticoides son elementos clave en el tratamiento de la LLA pediátrica debido a su capacidad de inducir un elevado nivel de apoptosis en las células leucémicas. Las células leucémicas con este genotipo específico en GSTM1 y TP53 mostraban una sensibilidad inferior al fármaco comparada con las células con otros genotipos.

Por todo ello, concluimos que tener este genotipo específico en GSTM1 y TP53 daría lugar a una apoptosis menos eficiente de los linfoblastos de LLA después del tratamiento anti-leucémico y esto podría traducirse en una menor supervivencia de los pacientes, contribuyendo a las diferencias en la respuesta a la terapia en la LLA pediátrica.

Nuestro estudio, de confirmarse en una serie más amplia, puede proporcionar herramientas para individualizar la terapia farmacéutica en la LLA pediátrica. De este modo, los pacientes con el genotipo específico en GSTM1 y TP53 serían identificados como individuos con un alto riesgo de resistencia a los agentes quimioterápicos basados en apoptosis y podrían ser tratados con otras terapias más agresivas.

Gemma Armengol, Maria Cabezas, María Rosa Caballín
Unitat d'Antropologia Biològica
Departament de Biologia Animal, Biologia Vegetal i Ecologia
Facultat de Biociències
Universitat Autònoma de Barcelona

Referencias

Cabezas M, Camós M, Rives S, Garcia-Orad A, Lopez-Lopez E, Dapena JL, Caballín MR, Armengol G. Impact of polymorphisms in apoptosis-related genes on the outcome of childhood acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol. 2019 Apr;185(1):159-162. doi: 10.1111/bjh.15415.

 
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