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En este estudio nos hicimos la pregunta de porqué hay individuos que han estado en contacto con las drogas y desarrollan adicción mientras que otros también han consumido pero son resilientes y no pierden el control sobre el consumo de drogas. Para responder a esta pregunta hemos establecido por primera vez un modelo de adicción a los cannabinoides mediante la autoadministración intravenosa del agonista sintético cannabinoide WIN 55,212–2 en ratones C57Bl/6J.

Este modelo permite evaluar los criterios de adicción al cannabis agrupándolos en diferentes grupos de adictos y no adictos. Uno de los criterios diagnósticos de adicción es la persistencia de la respuesta durante un período de no disponibilidad de la droga. Un segundo criterio es la motivación para el consumo del cannabinoide WIN 55,212–2. Y un tercer criterio es la compulsividad cuando la droga está asociada con un castigo. Estos criterios se basan en el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales 5ª edición (DSM-5). El modelo también permite medir dos parámetros relacionados con los criterios diagnósticos del DSM-5 de craving (el deseo compulsivo de consumir la droga), dificultades en la abstinencia y recaída, y dos rasgos fenotípicos sugeridos como factores de predisposición al consumo de drogas como la impulsividad y la sensibilidad a la recompensa.

En nuestra investigación hemos descubierto que el 35,6% de los ratones desarrollaron los criterios de adicción a los cannabinoides, lo que nos permitió diferenciar entre ratones resistentes y vulnerables. Por lo tanto, hemos establecido un modelo novedoso y fiable para estudiar los correlatos neurobiológicos que subyacen a la resiliencia o vulnerabilidad al desarrollo de la adicción a los cannabinoides. Este modelo incluye una estrategia de inyección de vectores virales en el cerebro para inhibir la actividad de las neuronas que van desde la corteza prefrontal medial al núcleo accumbens cuya función es la del autocontrol inhibitorio. Este modelo arrojará luz sobre el sustrato neurobiológico subyacente a la adicción a los cannabinoides.

Los participantes en la investigación pertenecen al Departamento de Psicobiología y de Metodologia de las Ciencias de la Salud de la Universitat Autònoma de Barcelona y al Laboratorio de Neurofarmacología de la Universidad Pompeu Fabra. Los antecedentes de la investigación, se basan en estudios previos sobre la adicción a la comida donde se investigó también el rol de la corteza prefrontal medial en la conducta de autocontrol (PMID: 32034128).

Este primer estudio publicado en la revista Frontiers in Pharmacology (PMID: 37050910) dió lugar a la publicación de un segundo estudio publicado en la revista Frontiers in Psychiatry (PMID: 37304451). En este segundo trabajo, realizado por investigadores de los mismos departamentos, se analizó si la exposición a THC durante la adolescencia aumentaba el comportamiento impulsivo en la edad adulta en el mismo modelo de autoadministración del cannabinoide sintético WIN 55,212-2 en ratón.

En este estudio se expuso a ratones machos adolescentes a 5 mg/kg de THC desde el día posnatal 37 al 57. Se realizaron sesiones de autoadministración intravenosa del cannabinoide  WIN 55,212-2 (12,5 µg/kg/infusión) durante 10 días. Los ratones fueron testados en tres criterios diagnósticos de adicción (persistencia de la respuesta operante, motivación por la droga y compulsividad a pesar de las consecuancias negativas associadas a la droga). También se midieron dos parámetros relacionados con el deseo de la droga (resistencia a la extinción y comportamiento de búsqueda de drogas) y dos rasgos de vulnerabilidad fenotípica relacionados con los trastornos por uso de sustancias (impulsividad y sensibilidad a la recompensa). Además, se realizaron ensayos de PCR cuantitativa (qPCR) para detectar genes expresados diferencialmente en la corteza prefrontal medial de los ratones adictos y no adictos al cannabinoide objeto de estudio.

Los resultados principales del segundo estudio mostraron que la exposición de los adolescentes al THC no modificó el refuerzo del cannabinoide WIN 55,212-2 ni la incidencia del desarrollo de un comportamiento de la adicción al cannabis. Inversamente, los ratones preexpuestos a THC mostraron un comportamiento impulsivo en la edad adulta, que fue más pronunciado en los ratones que desarrollaron los criterios de adicción al cannabinoide sintético. Además, se reveló una regulación negativa de la expresión génica de los genes drd2 y adora2a en el núcleo accumbens y el hipocampo en ratones preexpuestos al cannabinoide THC, así como una regulación negativa de la expresión del gen drd2 en el córtex prefrontal medio de ratones pretratados que desarrollaron comportamientos similares a los de la adicción. Estos hallazgos sugieren que la exposición de los adolescentes al cánnabis puede promover un comportamiento de impulsividad en la edad adulta, asociado con la expresión disminuida de los genes drd2 y adora2a en el núcleo accumbens y en el hipocampo.

Las perspectivas futuras de este estudio son las de hacer un ensayo clínico en humanos que requiera el tratamiento con estimulación magnética transcranial para la prevención de conductas de craving hacia los cannabinoides.