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Es investigadora del Howard Hughes Medical Institute, entidad sin ánimo de lucro dedicada a la investigación médica con sede en Maryland, y directora del Centro para Terapias Celulares y Moleculares del Hospital de Niños de Filadelfia. Ha dedicado sus trabajos de investigación a desvelar las bases moleculares de la hemofilia, causada por una mutación genética que impide una correcta coagulación de la sangre. Ha trabajado con perros afectados de forma natural por esta enfermedad, demostrando que se puede tratar con éxito transfiriendo el gen del factor de coagulación de forma exógena mediante vectores virales.

-¿A qué hace referencia el concepto de terapia génica? ¿Ha variado mucho en los últimos años?

- La terapia génica es un nuevo tipo de terapia en la cual el agente activo es un ácido nucleico (ADN o ARN) en vez de una proteína o una molécula pequeña. Hay diferentes tipos de terapia génica: las estrategias más comunes consisten en la denominada terapia de adición génica, es decir, la terapia que entrega una copia normal de un gen que ha desaparecido o es defectuoso en el individuo.
Una estrategia más reciente es la denominada edición genética, que usa enzimas especiales para producir una rotura en el ADN que hay cerca de donde está la mutación genética. La reparación de esta rotura se realiza utilizando un modelo original de gen proporcionado también durante la terapia y con los propios mecanismos de reparación de la célula. En esta estrategia, la corrección se debe realizar en la célula que normalmente produce la proteína, dado que únicamente esta célula expresará de forma adecuada el gen una vez haya sido corregido.

- Usted ha conseguido curar perros afectados de hemofília mediante terapia génica. ¿Cuál es el estado actual de los ensayos en humanos hemofílicos?

- Hemos conseguido estos resultados utilizando una estrategia de adición de genes y lo hemos hecho introduciendo este gen en el hígado (donde los factores de coagulación se forman normalmente) o en el músculo esquelético. Hay perros que llevan 8 años curados de hemofilia. En humanos, hemos probado la misma estrategia, pero los resultados sólo han sido efectivos durante 10 semanas.
En investigaciones que hemos hecho en los últimos años hemos concluido que esto sucede porque se produce una respuesta inmune contra el vector (“vehículo” que transporta el gen) utilizado para entregar el gen que codifica el factor de coagulación. Un ensayo revisado será probado próximamente para ver si podemos bloquear esta respuesta y permitir una expresión del gen más duradera.
Con respecto a la introducción del vector en los músculos, todavía no hemos tenido oportunidad de realizar un estudio clínico en pacientes utilizando un nuevo método desarrollado en perros que comportaba un alto nivel de expresión de los factores de coagulación. El estudio más reciente en humanos, en el que el vector fue introducido mediante una inyección intramuscular, mostró que el proceso era seguro, pero que los niveles de circulación del factor eran demasiados bajos como para resultar terapéuticos.

- Las personas afectadas de enfermedades incurables y sus familiares tienen muchas esperanzas puestas en la terapia génica. ¿Qué les diría?

- Les diría que tengan paciencia. Generalmente, las nuevas terapias tardan alrededor de 20-30 años en ser desarrolladas. Los primeros ensayos de terapia génica en humanos se iniciaron hace 15 años y algunas enfermedades han sido tratadas con éxito. Quizás lo más importante es que esta investigación nos ha permitido hacer una lista con los problemas que han surgido y que necesitamos solucionar para poder extender la aplicación de la terapia génica a una serie de enfermedades. Esto nos hace pensar que podremos obtener éxito en el tratamiento de más enfermedades a medida que solucionemos estos problemas.

- ¿Para qué enfermedades está teniendo un mayor porcentaje de éxito en humanos?

- Los ejemplos más claros los encontramos en el campo del desórdenes immunodeficientes, concretamente en el denominado ADA-SCID. Es fatal si no se trata con un trasplante de médula ósea o sustitución de enzimas. Con la terapia génica se han curado aproximadamente ocho niños con esta enfermedad, que ahora están creciendo y viviendo en casa sin medicación. Unos 20 niños con otro tipo de inmunodeficiencia, la X-SCID, también han sido tratados con éxito, pero cuatro de ellos han desarrollado una complicación seria, un síndrome similar a la leucemia aguda, y un de ellos ha fallecido. Los esfuerzos están centrados en la modificación de los vectores para prevenir este tipo de complicación en el futuro.

-¿Cuáles son los principales retos sociales y éticos que plantea la terapia génica?

- Quizás uno de los más importantes es el relacionado con el riesgo que el ADN transmitido a un paciente por razones terapéuticas pase a las células reproductoras (óvulos o espermatozoides) y sean transmitidos a la siguiente generación. El peligro en este caso es que la secuencia extra de ADN interfiera con el modelo de expresión y de represión de gen coordinado de forma precisa que se requiere para un desarrollo normal del embrión y del feto, y que esto resulte en un defecto de nacimiento en el recién nacido del paciente tratado. Hasta ahora, no existe ninguna evidencia de que esto haya sucedido, pero continúan siendo necesarios estudios que establezcan la seguridad de la transferencia genética.

- ¿Y cómo ve su futuro?

- La terapia génica será una de las estrategias elegidas por las personas con enfermedades genéticas. Aliviará a los pacientes y les permitirá tener una vida más normal y saludable. La gente debería recordar que el desarrollo de la terapia de los anticuerpos monoclonales tardó aproximadamente 30 años y también el transplante de médula ósea llevó mucho tiempo en constituirse como una aproximación terapéutica estándar.
O sea, que lo importante es reconocer que el desarrollo total de nuevos tipos de terapias puede parecer lento, pero cada paso adelante hace que el objetivo esté más cerca.

Entrevista: María Jesús Delgado
Foto: Antonio Zamora