UABDivulga - Barcelona recerca i innovació

Incluso mucho después de que la hipótesis de “un gen, un enzima”, propuesta en 1941 por Beadle y Tatum, fuera arrinconada por el descubrimiento del fenómeno de splicing génico, el concepto de “una proteína, una función” se mantuvo firme como una verdad fundamental de la biología molecular durante muchos años. No obstante, el descubrimiento a finales de la década de los 80 de proteínas que podían desempeñar dos funciones completamente diferentes, supuso un punto de ruptura en la percepción clásica de la biología. Este tipo de proteínas fueron denominadas por Constance Jeffery en 1999 "proteínas moonlighting”, en referencia a la acepción del verbo “to moonlight” (estar pluriempleado, o tener más de un trabajo). Este término ha sido ampliamente aceptado, sobre todo teniendo en cuenta que en los últimos 15 años han aparecido numerosos ejemplos de estas proteínas.
 
La existencia de proteínas moonlighting dota de mayor variabilidad al potencial de codificación de un genoma. Otra fuente de variabilidad es la fusión de genes. En este proceso, dos genes que están normalmente separados aparecen unidos en determinadas especies, produciendo por lo tanto una única proteína. Si la fusión es ventajosa, el suceso permanece en el genoma de la especie. Frecuentemente los genes que se fusionan cumplen funciones relacionadas (enzimas de una misma vía metabólica, etc.).
 
El Grup de Biologia Molecular de Llevats de la UAB publicó en 2009 un interesante ejemplo de proteína moonlighting en la levadura Saccharomyces cerevisiae. La proteína Hal3, que había sido caracterizada por este mismo grupo como una proteína reguladora de un enzima (una fosfatasa exclusiva de hongos, importante en la homeostasis de cationes), resultó formar parte de un complejo enzimático, con actividad descarboxilasa, necesario para la síntesis de una molécula esencial y universal: el Coenzima A. Las investigaciones continuaron explorando el posible papel moonlighting de proteínas similares a Hal3 en otros organismos. Ello les llevó a identificar en otra levadura muy diferente, la levadura de fisión Schizosaccharomyces pombe, un gen sorprendente: mientras en su primera mitad codificaba una proteína parecida a Hal3, la segunda mitad claramente contenía el enzima timidilato sintasa (TS). La actividad TS es necesaria para sintetizar timina, una de las piezas que constituyen el DNA, y representa una importante diana en la terapia contra el cáncer.
 
El grupo de la UAB, dirigido por el Dr. Joaquín Ariño, ha encabezado un equipo internacional que ha clarificado el papel de la proteína codificada por este gen de S. pombe (que el equipo denominó Sp hal3). El resultado del trabajo, publicado recientemente en la revista Molecular Microbiology, demuestra que Sp hal3 es capaz de regular la fosfatasa de S. pombe, codifica la actividad descarboxilasa que contribuye a sintetizar Coenzima A y, finalmente, exhibe función timidilato sintasa. Por lo tanto, Sp hal3 es un gen que codifica una proteína con tres funciones totalmente diferentes, como resultado de una fusión génica que involucró a una proteína moonlighting. ¿Cuál puede ser la ventaja resultante de coordinar estas tres actividades en una misma proteína? Aunque serán necesarios estudios más profundos para llegar a demostrarlo, los investigadores llaman la atención sobre el hecho de que tanto la alteración de la homeostasis de cationes, como la insuficiente síntesis de Coenzima A, como anomalías en los niveles de nucleótidos (causadas, por ejemplo, por bloqueo de la actividad TS) tienen un resultado común: inestabilidad genómica y ruptura del DNA. Por ello, la reunión de estas tres funciones en una misma proteína podría contribuir eficazmente al mantenimiento de la integridad genómica.